Il ruolo e la sintesi dei peptidi-penetranti nelle cellule

Penetrare la membrana cellulare ed entrare nella cellula è un prerequisito affinché molte macromolecole biologiche che prendono di mira le cellule funzionino. Tuttavia, la funzione di barriera biologica della biomembrana impedisce a molte sostanze macromolecolari di entrare nella cellula, limitando quindi fortemente l’applicazione di tali sostanze in campo terapeutico. Pertanto, come guidare queste sostanze a penetrare nella membrana cellulare è un problema urgente che deve essere risolto. I metodi attuali per mediare la penetrazione delle macromolecole biologiche nella membrana cellulare includono principalmente peptidi -penetranti cellulari (peptidi penetranti cellulari, CPP), liposomi, adenovirus, nanoparticelle, cellule fantasma, ecc., mentre i CPP sono un tipo di polipeptide che attraversa direttamente la membrana cellulare ed entra nella cellula in un'endocitosi non-recettore-dipendente e non-classica modo. La loro lunghezza generalmente non supera i 30 aminoacidi e sono ricchi di aminoacidi basici. La sequenza aminoacidica è solitamente caricata positivamente.

1 attivatore trascrizionale del virus dell'immunodeficienza umana TAT(virus dell'immunodeficienza umana-1 attivatore della trascrizione, HIV-1 TAT) È il primo peptide che penetra nelle cellule scoperto, che entra nelle cellule in modo non tossico ed efficiente.

Peptidi cellulari penetranti (CPP) Una caratteristica importante è che può trasportare una varietà di sostanze biologicamente attive di diverse dimensioni e proprietà nelle cellule, inclusi composti di piccole molecole, coloranti, peptidi e acidi nucleici peptidici (nucleoacido peptidico, PNA), proteine, DNA plasmidico, siRNA, liposomi da 200 nm, particelle fagiche e particelle superparamagnetiche, ecc. Questa proprietà offre loro la possibilità di diventare buoni trasportatori per farmaci mirati.

I vantaggi dei CPP come vettore sono la bassa tossicità e l'assenza di limitazioni sul tipo di cellula, sebbene i CPP possano trasportare diversi tipi di sostanze nelle cellule, ma le sue applicazioni pratiche si concentrano principalmente su oligopeptidi, proteine ​​e oligonucleotidi (oligonucleotidi, ON) o trasporti cellulari simili.
 

Diversi peptidi-penetranti cellulari (CPP) Diversi meccanismi transmembrana, un peptide-penetrante cellulare (CPP) Il meccanismo specifico dipende da diversi parametri, come la dimensione molecolare (sostanze che trasportano), la temperatura, il tipo di cellula e la stabilità all'interno e all'esterno della cellula. peptide penetrante cellulare (CPP) Il meccanismo specifico di ingresso nelle cellule non è attualmente chiaro. Le speculazioni popolari includono le seguenti tre:
A: Modello di particelle colloidali invertite (modello micellare invertito),CPP Attraverso il movimento delle molecole di fosfolipidi sulla membrana cellulare, si forma una struttura colloidale invertita che entra nel citoplasma.
B: Penetrazione diretta,cioè modello della struttura dei pori (modello di formazione dei pori), CPP Formano una struttura dei pori transmembrana sulla membrana cellulare ed entrano nel citoplasma.
C: assorbimento cellulare per endocitosi.
fonte: Cell-peptidi penetranti e loro applicazioni terapeutiche, Victoria Sebbage, BioscienceHorizons, volume 2, numero 1, marzo 2009.

Peptidi di penetrazione cellulare- (ad es. HIV TAT) Possono entrare nelle cellule in due modi: penetrazione diretta ed endocitosi. HIV TAT o la semplice poliarginina potrebbe essere progettata come un efficace trasportatore di farmaci, ma il CPP (come l'HIV TAT) come avviene il trasporto di membrana non è ancora chiaro.
semplice HIV TAT Come vengono promossi i meccanismi di ingresso cellulare come la penetrazione diretta e l'endocitosi? di Gerard Wong Ricercatori in laboratorio hanno studiato in diverse condizioni l'HIV TAT, come interagisce con la membrana citoplasmatica, il citoscheletro e specifici recettori di membrana, inducendo così molteplici vie di trasporto.

È interessante notare che TAT Una varietà di reazioni diverse può verificarsi con la stessa sequenza in condizioni diverse, quindi l'interazione con la membrana cellulare, il citoscheletro e i recettori specifici può produrre molteplici vie di trasporto.

CPP Esiste una relazione molto sensibile tra il meccanismo transmembrana e la sequenza polipeptidica. Se in un CPP puramente idrofilo l'aggiunta di un residuo idrofobo può modificare completamente il suo meccanismo di trasporto. Ad esempio, il più semplice prototipo CPP-poliarginina (polyR), può indurre la formazione di strutture di pori transmembrana sulla membrana cellulare. Gli amminoacidi idrofobici formano una curvatura positiva inserendosi nella membrana cellulare. L'arginina può formare contemporaneamente sia una curvatura positiva che negativa. La lisina può formare una curvatura negativa solo in una direzione. Ciò significa che tra arginina e lisina /esiste una relazione compensatoria tra idrofobi.

Se l'idrofobicità contribuisce alla curvatura gaussiana negativa (curvatura gaussiana), allora perché TAT. E il contenuto idrofobico relativamente basso del peptide? Il motivo è che i CPP utilizzano tutti il ​​minor numero possibile di gruppi idrofobici per formare la curvatura della sella-. Le differenze nella sequenza molto probabilmente inducono solo strutture transmembrana transitorie-simili ai pori nella membrana, creando una coppia CPP per una durata dei pori più breve. perché CPP La composizione aminoacidica dei peptidi TAT può mediare l'endocitosi con o senza recettori.